Imperium perskie osiągnęło największą siłę za panowania Dariusza I, a za panowania trzech Artakserksesów rozpoczęło i zakończyło swój upadek, znikając z map po podbojach Aleksandra Wielkiego w 330 roku p.n.e. Artakserkses I, trzeci syn cesarza Kserksesa I, wstąpił na tron w 465 roku p.n.e. po zamordowaniu jego ojca i jego brata Dariusza, który był pierwszym w kolejce do tronu. Według Józefa (żydowski historyk I wiek n.e.), imię Artakserksesa przed tronem brzmiało Cyrus. W I wieku p.n.e. Rzymski historyk Plutarch dodaje, że nazywano go „długorękim”, ponieważ jego prawa ręka była dłuższa niż lewa. Wcześniejsi królowie Imperium Perskiego, a mianowicie Cyrus II, Dariusz i Kserkses, zostali omówieni w obszernych pracach niemal współczesnego greckiego historyka Heroda z Halikarnasu, ale niestety dzieło Herodota nie obejmowało większości panowania Artakserksesa i żadnego z panowania późniejszych królów.
Artakserkses I
Podczas swojego panowania Artakserkses na ogół postępował zgodnie z praktykami administracyjnymi swojego ojca Kserksesa. Jednak było coraz bardziej jasne, że imperium, osiągając swój maksymalny zasięg pod panowaniem Dariusza I, dziadka Artakserksesa, słabnie. Niewątpliwie kluczową przyczyną był wysoki poziom podatków, który ograbiał satrapie, regiony imperium, ze złota i srebra, wzbogacając skarby Persji, ale sprzyjając niezadowoleniu wśród poddanych króla. W 460 starożytny Egipt zbuntował się, wypędził perskich poborców podatkowych i zwrócił się o pomoc do Aten. Ateńczycy, którzy wysłali flotę; do 459 roku prawie cały Egipt był w rękach sojuszu rebeliantów. Prawdopodobnie w tym burzliwym okresie Ezdrasz (kapłan żydowski, jeden z przywódców Żydów po powrocie z niewoli babilońskiej,) zwrócił się do Artakserksesa o zezwolenie grupie Żydów na zorganizowanie kultu wygnańców, którzy powrócili do Judei. Żydzi w Babilonii byli prawdopodobnie jednymi z bardziej lojalnych obywateli, a ponieważ polityka perska wspierała zorganizowaną religię, apel Ezdrasza spotkał się ze współczuciem.
W międzyczasie Artakserkses wysłał pieniądze greckiemu rywalowi Ateńczyków, Sparcie, w celu przeciwstawienia się ich poparciu dla powstania egipskiego. W rezultacie Ateny zostały pokonane pod Tanagrą (457 r.), a po uspokojeniu Judei Artakserkses wysłał swojego generała Megabazosa na czele ogromnej armii przez Lewant do Egiptu, odbierając kraj po półtorarocznym oblężeniu. Wynikająca z tego porażka pozostawiła Ateny poważnie osłabione i zdemoralizowane. W 449 roku w Suzach został zawarty traktat między Atenami a Persją, w którym strony zaakceptowały utrzymanie status quo w Azji Mniejszej, a mianowicie, że te Greckie miasta-państwa, które były pod kontrolą którejkolwiek ze stron w czasie podpisania traktatu, pozostały pod kontrolą tych kto tam rządził.
Kilka lat później generał Megabazos zrezygnował z armii i przeszedł na emeryturę do rządzonej przez siebie satrapii „Krainy za rzeką”, czyli współczesnego Izraela, Libanu i Syrii – i tam poprowadził bunt. Możliwe, że to buntownicza odwaga wzbudzona przez działania Megabazusa skłoniła lokalne władze do zburzenia murów Jerozolimy, aby nie doszło do kolejnego powstania. W 431 roku między Atenami a Spartą wybuchły działania wojenne, rozpoczynając tym samym długą wojnę peloponeską. Artakserkses postanowił zająć stanowisko nieingerencji i nie próbował spowolnić biegu wydarzeń, ignorując nawoływania do wsparcia z obu stron. Artakserkses I zmarł z przyczyn naturalnych pod koniec 424 roku p.n.e.
Artakserkses II
Artakserkses II, wnuk Artakserksesa I, wstąpił na tron w marcu 404 roku p.n.e. po śmierci swojego ojca, Dariusza II. Jednak w następnym roku jego młodszy brat Cyrus zaczął planować jego obalenie. Cyrus zebrał armię, w której skład wchodziło 10 000 greckich najemników, i pomaszerował na wschód. Ostatecznie w 401 roku doszło do bitwy przeciwko armii jego brata pod Kunaksą w środkowej Mezopotamii, ale pomimo początkowego sukcesu ze strony Cyrusa, jego pochopność doprowadziła do kluczowego błędu, który doprowadził do jego śmierci, a Artakserkses zwyciężył. Mimo to greckim najemnikom pozwolono maszerować tysiące mil do domu, Artakserkses nie chciał ich atakować. Ten „Marsz Dziesięciu Tysięcy” z serca perskiego terytorium stał się symbolem wewnętrznej słabości imperium perskiego w tym czasie.
W 396 r. Sparta rozpoczęła nową wojnę, aby odzyskać kontrolę nad greckimi miastami Azji Mniejszej. Podczas gdy Spartanie nastawiali jednego perskiego satrapę przeciwko drugiemu, Artakserkses, świadomy militarnej słabości imperium, wykorzystał swoje ogromne bogactwo, by kupić sojusz z Atenami, lokalnym rywalem Sparty. Ateńczycy pomogli wzmocnionej perskiej marynarce wojennej, skutecznie przeciwdziałając zagrożeniu spartańskiemu, w wyniku czego w latach 387-386 zapanował pokój, który po raz kolejny wymagał od Sparty rezygnacji z wszelkich roszczeń do suwerenności nad greckimi miastami w Azji Mniejszej.
W 405 roku Egipt zbuntował się i pozostał niezależny od Persji przez większość panowania Artakserksesa. W 374 roku Artakserkses wysłał siły, aby odbić Egipt. Próba nie powiodła się, potęgując wrażenie, że władza centralna słabnie. Wraz z nasileniem się buntu sytuacja wymykała się spod kontroli i zwiastowała koniec imperium. Jednak egipski sojusznik rebeliantów, faraon Nechtenebef, zmarł nieoczekiwanie w 360 r., pozostawiając Egipt w chaosie i satrapów Azji Mniejszej, aby samotnie stawić czoła gniewowi cesarza. Zamiast ryzykować przegraną z władzą centralną, rebelianci zawarli pokój z Artakserksesem i wielu powróciło do swoich satrapii.
Artakserkses III
W 358 roku p.n.e. Artakserkses II po długiej i umiarkowanie udanej kadencji, która obfitowała w bunty, zmarł. Jego syn Ochus wstąpił na tron, przyjmując imię Artakserkses III. Krwiożercza reputacja Ochusa – prawdopodobnie najgorsza pod tym względem ze wszystkich królów Achemenidów – została spotęgowana przez zabójstwo wszystkich jego krewnych, niezależnie od płci i wieku, wkrótce po jego wstąpieniu na tron. Jednak jego bezlitosna zaciekłość nie powstrzymała buntów przed wstrząsaniem imperium. Ochus podjął nową próbę odbicia Egiptu w 351 roku, ale został odparty, co zachęciło do dalszych buntów w zachodnich satrapiach. W 339 Persja źle grała z Atenami, odmawiając Ateńczykom pomocy w walce z rosnącą potęgą Filipa z Macedonii. Ateny walczyły samotnie z Filipem, ale nie zdołały go pokonać, a w 338 Filip objął zwierzchnictwo nad całą Grecją.
Grecja zjednoczona pod rządami Filipa okazała się odporna na perską potęgę i w ciągu ośmiu lat Persepolis, królewska stolica perska i całe imperium, rozpadły się po podbojach syna Filipa, Aleksandra Wielkiego. Lekarz Ochusa, na rozkaz potężnego eunucha Bagoasa, zamordował Ochusa, a Bagoas uczynił królem najmłodszego syna Ochusa, Arsesa (338-336 p.n.e.). Arses (Artakserkses IV) próbował zabić zbyt potężnego Bagoasa, ale się nie udało i zostały przez niego także zgładzony jak i go ojciec pozwalając Dariusowi III zostać królem. Dariusz przeżył aż do śmierci w 330 roku p.n.e. w czasach podbojów Aleksandra.