W III wieku n.e. dynastia Sasanidów zastąpiła rządy Partów w imperium perskim. Rzym i Persja wkrótce stanęły w konflikcie z powodu spornych roszczeń terytorialnych, zwłaszcza w regionie Kaukazu. Dioklecjan ustabilizował granicę, wypierając Persów z regionu i ustanawiając zwierzchnictwo w 299 roku n.e. Działania wojenne zostały wznowione, gdy Persowie najechali Armenię, próbując odzyskać dominację, i trwały przez większą część czwartego wieku. W 363 roku podczas walk z Persami zginął cesarz Julian Apostata. Potem Rzym ustąpił terytorium, w tym Armenie. Relacje pozostawały napięte (a czasem wrogie) przez dziesięciolecia, aż do wznowienia konfliktu na początku V wieku. Innym czynnikiem, który doprowadził do konfliktu, była religia.
Cesarstwo Wschodniorzymskie było nastawione na chrześcijaństwo, podczas gdy Imperium Sasanidów było nastawione na zaratusztrianizm. Kiedy Persowie zaczęli prześladować chrześcijan, Teodozjusz II wypowiedział wojnę, która zaowocowała kolejnym traktatem. W 442 r. stosunki uległy poprawie, gdy obaj stanęli w obliczu Hunów i zmobilizowali się do obrony. Pokój został złamany w 502 roku, kiedy Persowie zażądali daniny i najechali Syrię i Armenię.
Działania wojenne trwały z przerwami przez cały szósty wiek, kończąc się w 591 r., gdy region Kaukazu powrócił do rzymskiej zwierzchności pod panowaniem cesarza Maurycego.
Kiedy bunt wojskowy doprowadził do zamordowania Maurycego Persowie najechali – rzekomo działając w imieniu rodziny Maurycego. W ten sposób rozpoczęła się ostatnia wojna bizantyjsko-perska (602-629). Podczas wojny rzymski gubernator bizantyjskiej Afryki Północnej wysłał swojego syna Herakliusza w 610 r., aby obalił tyrana Fokasa. Pomimo jego zdolności wojna potoczyła się niekorzystnie dla Herakliusza, który został cesarzem w 610 r. W ciągu następnej dekady Persowie zajęli Syrię, Palestynę i Egipt oraz splądrowali Anatolię. Herakliusz usiłował teraz przenieść wojnę do Persji.
Przy wsparciu patriarchy Konstantynopola za pieniądze kościelne zapłacił Awaróm (wrogi lud na północy) i odbudował swoją armię, z którą we wschodniej Anatolii w 622 roku odniósł swoje pierwsze zwycięstwo. Działania skupiły się wówczas na regionie Kaukazu. W 626 roku Persowie podjęli próbę oblężenia Konstantynopola z pomocą Awarów i Słowian. Miasto oparło się Awarom, a flota bizantyjska pokonała słowiańskie łodzie, które miały przewieźć Persów na europejską stronę.
Bizantyńczycy przypisywali Maryi Dziewicy obronę swojego miasta. Podczas gdy Bizantyńczycy zwrócili się ku wierze, Persowie starali się podważyć ten zapał. Kiedy zdobyli na przykład Jerozolimę, deportowali do Persji chrześcijan (w tym patriarchę), a także wzięli świętą relikwię – Prawdziwego Krzyża. W końcu wezwali Żydów do przesiedlenia się do Jerozolimy jako miasta żydowskiego.
Bizantyńczycy wzmocnili się sojuszem z Chazarami, ludem tureckim ze stepów. W 627 r. Herakliusz pokonał Persów i poprowadził swoją armię do Persji. Pokój został ustanowiony po tym, jak Kawad II obalił swojego ojca króla Khosrawa II.
Koszt wojny był ogromny. To właśnie w tym momencie islam pojawił się poza Arabią. Następcy proroka Mahometa, wyprowadzili nowe armie muzułmańskie z Arabii w tym samym momencie, gdy pokonano Persję i Bizancjum, zwycięski, ale poważne uszkodzony, mógł stawiać niewielki opór. Persja, Syria, Palestyna, Egipt i Północna Afryka wkrótce znalazły się w rękach muzułmanów.