Dnia 31 października 1517 roku Marcin Luter (1483-1546), ksiądz, który został profesorem teologii na Uniwersytecie w Wittenberdze w Niemczech, umieścił na drzwiach kościoła w mieście dokument który zawierał „95 tez”. W istocie był to publiczny protest przeciwko sprzedaży przez księży „odpustów” (przebaczenia za grzechy), praktyki szeroko krytykowanej jako nadużycie władzy duchownej. Ten jeden akt był katalizatorem ruchu wzywającego do reformy Kościoła katolickiego, który miał przekształcić Europę.
Luter zaczął atakować inne przykazania Kościoła, w tym podstawowy katolicki dogmat o przeistoczeniu (przekonanie, że chleb i wino podczas komunii przemieniają się w Ciało i Krew Chrystusa) oraz, co najważniejsze, papieską supremację. Podejmowano próby pogodzenia Lutra z władzami religijnymi, aż w 1521 roku został wezwany do przedstawienia swoich poglądów na zgromadzeniu cesarskim (sejmie) w Worms. Po tym Cesarz Rzymski Karol V Luter ogłosił edykt który uznawał Marcina Lutra za heretyka.
Rozprzestrzenianie się protestantyzmu
Lutr zwrócił się do niemieckich książąt przeciwstawiających się dominacji cesarskiej, którzy napisali publiczny list protestacyjny do cesarza w imieniu Lutra, z którego narodził się termin „protestantyzm”. W latach dwudziestych XVI wieku niemieckie kraje takie jak Saksonia, Hesja, Brandenburgia i Brunszwik kolejno podejmowały luteranizm. Walka polityczna przekształciła się w jawną wojnę i chociaż cesarz pokonał luteranów w bitwie pod Muhlberg w 1547 r., nie mógł ich politycznie przezwyciężyć. Karol V został zmuszony do kompromisu z pokojem augsburskim w 1555 r., przez który tolerował luteranizm na terenach, gdzie książę to potwierdził.
Chociaż Luter nigdy nie odwołał swoich poglądów, nienawidził przemoc wywołaną przez ruch reformatorski (i wspierał stłumienie buntu w Niemczech w 1524 r., dokonanego przez chłopów pod wpływem jego własnych pomysłów).
Ale poszli za nim bardziej radykalni reformatorzy, w szczególności Jan Kalwin (1509-1564). Kalwin podkreślił predestynację (kontrolę Boga nad wszystkimi ludzkimi czynami) i bezpośrednią relację z Bogiem, pozbawioną kapłańskiej lub papieskiej ingerencji. Kalwinizm zapanował w Szkocji, Holandii i dużej części Francji. W międzyczasie luteranizm rozprzestrzenił się z dużych obszarów Niemiec do Skandynawii i był czynnikiem powodującym zerwanie angielskiego króla Henryka Vlll z Rzymem w latach trzydziestych XVI wieku. Kościół rzymskokatolicki stanął w obliczu kryzysu.
Kontrreformacja
Jednak katolicyzm się uratował. Spotkając się na trzech sesjach w Trydencie we włoskich Alpach w latach 1545-63, hierarchia katolicka wzmocniła zarówno teologię Kościoła, jak i jego pozycję polityczną. Kościół katolicki zreformował również stare zakony i utworzył nowe, zwłaszcza jezuitów, którzy zakładali wpływowe szkoły i misje pod kierunkiem ich założyciela Ignacego Loyoli (1491-1556).
Karol V
Święty cesarz rzymski Karol V (panował w latach 1519-1558) zjednoczył dominium Habsburgów w Austrii z Hiszpanią i Burgundią (a później z koloniami Hiszpanii), aby rządzić rozległym królestwem europejskim. Jego panowanie było zaniepokojone konfliktami religijnymi, wraz z wybuchem reformacji protestanckiej.
Karol był bratankiem hiszpańskiej księżniczki Katarzyny Aragońskiej, która została pierwszą żoną angielskiego króla Henryka Vlll. Strach przed gniewem cesarza prawdopodobnie przyczynił się do odmowy przez papieża Klemensa VII anulowania tego małżeństwa, co spowodowało odejście Anglii od Rzymu.