Chociaż Europa doświadczyła wielu poważnych wybuchów chorób (pierwszą odnotowaną była wielka zaraza, która nawiedziła Ateny w latach 430-429), najbardziej niszczycielska ze wszystkich zaatakowała w połowie XIV wieku, zabijając od jednej trzeciej do połowy populacji kontynentu .
Znana jako czarna śmierć, plaga mogła rozprzestrzenić się w Europie z Azji Środkowej. Istnieje wiele teorii na temat tego, co spowodowało chorobę, chociaż powszechnie uważa się, że była to bakteria Yersinia pestis, przenoszona przez pchły na gryzoniach. Infekcja bakteryjna przenoszona jest na ludzi, gdy pchły żywią się ludzką krwią. Infekcja ma trzy warianty: dżuma dymienicza, która charakteryzuje się występowaniem obrzęków szyi i pachwiny: dżuma płuc, która infekuje płuca; i dżuma posocznicowa lub zatrucie krwi.
Dżuma została przeniesiona przez Konstantynopol w 1347 r. i dotarła do większości krajów Europy w latach 1348 i 1349. Wywołała powszechny terror i panikę, a większość prób walki z jej rozprzestrzenianiem była bezskuteczna. Makabryczne wybuchy zapału religijnego towarzyszyły postępowi choroby, a Danse Macabre, czyli „taniec śmierci”, stał się częstym motywem artystycznym dotkniętych chorobą czasów.
W 1350 r. Czarna śmierć w dużej mierze dobiegła końca, ale przy śmierci od 25 do 50 milionów Europejczyków nagły niedobór siły roboczej mógł przyczynić się do głębokich zmian społecznych. Chłopi stwierdzili, że ich zmniejszona liczebność doprowadziła do większego popytu na ich usługi, co oznaczało, że ich warunki życia i prawa znacznie się poprawiły.