Gdy między wschodnim i zachodnim imperium rzymskim pojawiły się różnice kulturowe i polityczne, chrześcijanie również oddalili się od prostej jedności opartej na prymitywnych początkach. Kiedy Konstantyn Wielki ustanowił nową stolicę po europejskiej stronie dzisiejszej Turcji w 325 r. n.e., zapoczątkowało to zmianę paradygmatu dla obywateli imperium: Imperium Rzymskie nie było już skupione we Włoszech, ale w Konstantynopolu. Ta świadomość zaczęła kwitnąć w chrześcijanach, którzy mieli coraz większy wpływ na rządy w imperium. W ten sposób zaczęło się odosobnienie Kościoła greckiego, ponieważ Konstantynopol mówił po grecku i odzwierciedlał inne podejście do zarządzania imperium niż łacińska i cesarska administracja Rzymu.
Niemniej jednak lepiej jest umiejscowić rozłam między Wschodem a Zachodem w chrześcijaństwie w drugiej połowie pierwszego tysiąclecia n.e. niż w pierwszej połowie. Wczesny Kościół był przede wszystkim nieświadomy regionalizacji przez pierwsze pięć wieków. W rzeczywistości Sobór Chalcedoński (451) zorganizował setki biskupstw imperium nie przez Kościół grecki przeciwko Kościołowi łacińskiemu, ale po prostu przez uznanie historycznego prestiżu i zależności. Wśród pierwszych chrześcijan istniało pięć sfer wpływów, a więc pięć patriarchatów: Rzym, Konstantynopol, Aleksandria, Antiochia i Jerozolima – i właśnie w tej kolejności były one traktowane priorytetowo. Rzym zawsze zajmował wśród nich pierwsze miejsce, być może dlatego, że był miejscem docelowym dla Pawła, miastem męczeństwa dla Piotra i domem cezarów. Jak na ironię, to właśnie Kościół Rzymski zawsze zapewniał obronę „ortodoksyjnej” pozycji chrześcijan Wschodu we wczesnych wiekach wiary.
Między biskupami zawsze toczyły się spory, ale w pierwszej połowie tysiąclecia łacińskojęzyczny Rzym i greckojęzyczny Konstantynopol nie były rywalami. Patriarcha Rzymu, zwany papieżem (papa), ze względu na jego pozycję sprawował jurysdykcję nie tylko nad łacińskojęzycznym Zachodnim Cesarstwem Rzymskim, ale nad częścią greckojęzycznego Wschodu, a nawet nad samą Grecją. Wschodnie Cesarstwo Rzymskie miało kolaż języków wśród swoich chrześcijańskich obywateli, w tym koptyjski w Aleksandrii i syryjski w Antiochii i Jerozolimie. Cesarze próbowali narzucić im jedność, ale Wschodnie Kościoły Prawosławne Bliskiego Wschodu uważano za gorszych partnerów w imperium. Ten drugorzędny status w końcu skłonił ich do utworzenia własnych kościołów.
Do czasów Justyniana I słowo „ortodoksyjny” było używane do opisania poprawnej (orthos) wiary (doxos) w oficjalnym nauczaniu Kościoła o doktrynach o trynitarnej naturze Boga i boskiej naturze Jezusa (Chrystusa) z Nazaretu. Nie był używany do odróżnienia Kościoła greckiego (prawosławnego) od łacińskiego (katolickiego). Ten niuans greckiego Kościoła powstał około VIII lub IX wieku. Wczesne wyzwanie dla jedności między Rzymem a Konstantynopolem miało miejsce, gdy Jan IV Postnik (582-595) ogłosił się „patriarchą ekumenicznym” Konstantynopola to mogło być wyzwaniem dla autorytetu papieża.
Bardziej znaczące dla prestiżu obu patriarchatów były czynniki zewnętrzne, takie jak muzułmańskie najazdy na ziemie bizantyjskie w 600 roku n.e. oraz konsolidacja plemion frankońskich jako Świętego Cesarstwa Rzymskiego (lub Cesarstwa Zachodu) pod rządami Karola Wielkiego.
Kościół grecki zawsze przypisywał cesarzowi szczególną rolę w pośredniczeniu w sporach i zwoływaniu soborów w imię jedności, co współcześni historycy nazywają cezaropapatyzmem. Kościół łaciński natomiast pozwolił swojemu papieżowi na większą niezależność od władz świeckich i samodzielne rozwiązywanie sporów. Inne drobne i rozbieżne praktyki były w tym procesie czynnikem motywującym: Grecy pozwalali żonatym mężczyznom zostać kapłanami; Łacinnicy coraz częściej dążyli do celibatu jako kapłani; Grecy przyjmowali komunię chlebem na zakwasie, Łacinnicy chlebem przaśnym; Grecy obchodzili te same święta religijne co Łacinnicy, ale według innego kalendarza. Często oba kościoły wypracowywały umowy tolerancji dla dzielących ich różnic, ale dwie kwestie przyspieszały dzień podziału.
Po pierwsze, cesarz bizantyjski Leon zabronił używania niektórych obrazów religijnych, polityki zwanej ikonoklazmem, chociaż wielu członków Kościoła greckiego sprzeciwiało się temu dekretowi. Papież natychmiast odrzucił ten dekret za co został ukarany konfiskatą swoich ziem w świecie greckojęzycznym na rzecz ekumenicznego patriarchy Konstantynopola. Nawet gdy na drugim soborze nicejskim (787 r. n.e.) Kościół grecki głośno odrzucił ikonoklazm, papież nie odzyskał swoich ziem.
Po drugie, rozwiązanie kontrowersji obrazoburczej tak ożywiło Kościół grecki, że zaczął on rozszerzać swoją obecność w świecie słowiańskim. Wysłałno wielkich misjonarzy Cyryla Aleksandryjskiego i Metodego, aby szerzyć wiarę w Bułgarii i na Morawach. Znacznie unowocześniono obyczaje religijne Kościoła, aby Słowianie mogli łatwiej przyjąć chrześcijaństwo. Na przykład zezwolili na używanie rodzimych języków w swoich nabożeństwach i pismach religijnych, zamiast wymagać tradycyjnej greki, a nawet wymyślili alfabet, który służył temu celowi. Papież odmówił uznania jurysdykcji patriarchy ekumenicznego nad tymi nowymi polami misyjnymi. Wypracowano kompromis, ale stosunki między dwoma przywódcami wyrządziły znaczne szkody.
Wobec napięcia istniejącego już od dwóch stuleci, nie trzeba było wiele, aby w 1054 r. oba Kościoły podzieliły się w sposób oficjalny i strukturalny. W rzeczywistości powód był dość drobny: użycie przaśnego chleba w Eucharystii przez katolików, tolerowany przez wieki, teraz zamienił się w wielką przepaść. Patriarcha i papież nawzajem się ekskomunikowali. Zależne od Konstantynopola misje stanęły po jego stronie; w ten sposób Zachód został odcięty od kościołów w Bułgarii, Serbii i Rusi, a także „ortodoksyjnych” chrześcijan z Egiptu i Syrii. Teraz Kościół Grecki stał się naprawdę odrębną instytucją, Kościołem Prawosławnym.
Początkowo większość na Wschodzie i Zachodzie myślała, że rozłam będzie tymczasowy, podobnie jak inne kłótnie w poprzednich 300 latach. Nieodwracalność tego stała się jednak oczywista, gdy krzyżowcy najechali i złupili Konstantynopol w 1204 r.. Najeźdźcy ukradli skarby kultury, zastąpili biskupów prawosławnych katolickimi, a biskupa łacińskiego wynieśli na patriarchę Konstantynopola. Tylko Serbia i Bułgaria dostrzegły tę zmianę hierarchii, podczas gdy reszta świata prawosławnego uległa greckiemu patriarsze ekumenicznemu na wygnaniu.
Zła krew zepsuła wszelkie nadzieje na pojednanie, choć później podjęto starania na soborze w Lyonie (1274) i we Florencji (1438-45), gdy cywilizacja grecka osłabła przed najeźdźcami muzułmańskimi. Ale zawsze szeregowi członkowie sprzeciwiali się i układy się rozpadały. Panująca gorycz była tak trująca, że prawosławni woleli żyć pod panowaniem muzułmanów niż podporządkować się katolikom.
Pod rządami osmańskich muzułmanów sułtan narzucił ekumenicznego patriarchę jako rzecznika wszystkich prawosławnych chrześcijan w ich imperium. Poprzez podział Chrześcijan Osmanie mogli zachować kontrolę nad Kościołem i egzekwować swoje biurokratyczne standardy. Kościół grecki był zbyt niezależny, aby przyjąć taką jednolitość. Gdy na Bałkanach i gdzie indziej zapanował nacjonalizm, samorządne narodowe kościoły prawosławne zostały zlikwidowane, aż w końcu w XX wieku sami Osmanowie zostali wygnani i ujawniono niechęć narodowych kościołów prawosławnych do Konstantynopola.
Prorocze przywództwo dla Kościoła greckiego zwykle pochodziło z jego bazy monastycznej, zwłaszcza z Góry Athos. Odgórne kierownictwo rzadko pracowało dla ekumenicznego patriarchy w taki sam sposób, jak dla papieża. Centralne dyrektywy wydawane były głównie przez synody i rady. Mnisi wnieśli do greckiego Kościoła pewien rodzaj mistycyzmu, który przenikał wiele jego nabożeństw, teologii i form sztuki. Klasztory miały niewiele zinstytucjonalizowanych kontroli, ale działały pod nadzorem mistrzów duchowych znanych jako opaci. W przeciwieństwie do tego Kościół łaciński był pod wpływem rozwoju intelektualnego Europy Zachodniej. Musiały podać logicznemu wyjaśnieniu i racjonalnym testom wielu swoich doktryn, a klasztorom nie przyznano centralnej roli w duchowym kierownictwie kościoła.