Marzenie Aleksandra Wielkiego o zjednoczonym świecie mówiącym po grecku i żyjącym greckim stylem życia natrafiło na kłopoty, gdy zostało zastosowane do świata palestyńskich Żydów. Oprócz kłótni z domem Ptolemeuszy o kontrolę nad Palestyną, Seleucydzi mieli dużą problemów z mieszkającymi tam Żydami, reprezentowanymi przez rodzinę Machabeuszy, co oznacza „jak młot”. W literaturze rabinicznej znani są jako Hasmoneusze.
Na początku przyznano łaski Żydom mieszkającym w Palestynie, aby zdobyć ich sympatie. Później Seleucydzi odwrócili swoją politykę: musieli zebrać kapitał, aby sfinansować swoje wojny i zapłacić daninę, więc teraz Żydzi byli postrzegani jako źródło dochodów. Podniesiono podatki żydowskie, napadnięto na skarb świątyni jerozolimskiej, a urzędy religijne kupowano i sprzedawano dla zysku Seleucydów. Inną częścią ich strategii przejęcia Palestyny było przekształcenie Jerozolimy w greckie miasto-państwo (polis), którego kulturę wspierałyby takie rzeczy jak teatr, gimnazja, taniec oraz mitologię grecką i panteon.
Seleucydzi nie myśleli, że opozycja żydowska jest tak silna, i byli zmuszeni w 167 r. p.n.e. utworzyć garnizon wojskowy w Jerozolimie. Błąd budowy obcej bazy w żydowskim świętym mieście został spotęgowany innym poważnym błędem: Seleucydzki cesarz Antioch IV zaczął ograniczać żydowskie zwyczaje i planować przekształcenie żydowskiej świątyni w świątynię dla Zeusa. Za pomocą tych środków Antioch zniósł żydowskie samorządy i narzucił wszystkim Żydom wartości hellenistyczne. Gdyby te reformy zostały przyjęte, tak jak miało to miejsce w prawie każdej dziedzinie świata śródziemnomorskiego, naród żydowski nie przetrwałby drugiego wieku p.n.e. Zamiast tego nowe pokolenie walczyło przeciw asymilacji z Seleucydami. Jej przywódcami byli Machabeusze, którzy „wbijali” się w Imperium Seleucydów, osiągnęli niezależność polityczną i zachowali swoją tożsamość religijną. Ich walka trwała 40 lat, zaczynając od Matatiasza i przekazując siedmiu jego synom. Apokryficzna (lub deuterokanoniczna) księga Machabeuszy opowiada o ich walkę.
Pierwszym z synów był Judasz. Rozpoczął powstanie wojskowe, błyskotliwie zdobywając dzielnice świątynne swoją elitarną siłą religijną i przywracając tam kult żydowski. Święto Chanuka (poświęcenie) upamiętnia to wydarzenie. Judasz w końcu uzyskał ustępstwa od Seleucydów i fatalne decyzje z roku 167 p.n.e. zostały wycofane. W końcu zhellenizowani Żydzi i Seleucydzi zabili Judasza. Najmłodszy syn, Jonatan, powstał jako nowy bohater swego ludu, podobnie jak biblijni sędziowie przed czasami króla Saula. Jonatan próbował negocjować. Seleucydzi odwzajemnili się, mianując go arcykapłanem i dając mu kilka okręgów w Samarii. Dali także ziemię ostatniemu bratu, Szymonowi. Zamiast wciągać Żydów do imperium Seleucydów, stało się odwrotnie: teraz Juda została odrodzona pod rządami dwóch braci, Rzymianie zauważyli to i dali Machabeuszom władzę polityczną.
Seleucydzi próbowali zmniejszyć swoje straty, zabijając Jonatana, ale Szymon działał z jeszcze większym zapałem: wypędził obce wojska z Jerozolimy i zniósł wszelkie płatności daniny dla Syrii. Wtedy skończyła się syryjska dominacja Judy.