Najbardziej znacząca ze wszystkich migracji ludzi rozpoczęła się około 50 000 lat temu, podczas ostatniej epoki lodowcowej. W tym okresie Homo sapiens opuścił Afrykę, dopóki nie zasiedlił całej kontynentalnej Eurazji i nie przekroczyli mostów lądowych do obu Ameryk. Homo sapiens opanował również wody tropikalne za pomocą kajaków lub tratw, co pozwoliło im dryfować do Nowej Gwinei i Australii. Kolonizacja świata nie była zamierzonym projektem, ale konsekwencją śledzenia migracji zwierzyny i poszukiwania nowych zwierząt do polowania i nowych roślin spożywczych do zebrania. Zdolność adaptacyjna Homo sapiens jako gatunku sprawiła, że były one zdolne do wykorzystywania szerokiego wachlarza nowych środowisk.
Migracje w Ameryce Północnej
Przodkowie dzisiejszych rdzennych Amerykanów przedostali się do Ameryki Północnej przez most lądowy, który istniał w Cieśninie Beringa aż do 10 000 lat temu. Od dawna uważano, że najwcześniejsze ludzkie osady w obu Amerykach znajdują się na Alasce, w Broken Mammoth i Healy Lake; pochodzą z okresu od około 1 1000 do 12 000 lat temu. Jednak ślady życia człowieka znajdujące się w Buttermilk Creek w Teksasie, datowane na 15 000 lat temu, oraz w Monte Verde w Chile około 14 000 lat temu, sugerują znacznie wcześniejsze osadnictwo.
Osadnicy na Alasce założyli tak zwaną kulturę Clovis, która ostatecznie rozciągnęła się na południe aż do Panamy. Lud Clovis mógł być odpowiedzialny za wymieranie gigantycznych ssaków, które miało miejsce mniej więcej w tym czasie. To wymieranie mogło z kolei przyczynić się do końca ich kultury około 1 1000 lat temu.
Ekspansja do Australii
Jakieś 50 000 lat temu do Jawy, Sumatry i Borneo można było dostać się po ziemi, ale dotarcie do Australii i Nowej Gwinei wymagało serii przepraw morskich i musiało wiązać się z użyciem łodzi. Homo sapiens z pewnością wkrótce potem dotarł do kontynentu australijskiego, na co wskazuje szereg schronień skalnych na Terytorium Północnym i na północ od Adelajdy. Pochodzące sprzed około 40 000 lat jezioro Mungo w Nowej Południowej Walii jest najważniejszym miejscem. Znalezione tam szczątki Homo sapiens były częściowo pokryte czerwoną ochrą, co wskazuje na rytualny element pochówków.
Przybycie ludzi do Australii zbiegło się z wyginięciem masywnych kręgowców, które wcześniej zamieszkiwały kontynent, chociaż nie jest jasne, czy przybysze polowali na nich aż do wyginięcia, czy też pożary wywołane przez wczesnych ludzi zniszczyły ich siedliska. Pierwsi osadnicy, przodkowie dzisiejszych Aborygenów, rozwinęli izolowaną i niepowtarzalna kulturę, której wiele elementów wciąż przetrwało;.
Najwcześniejszy bumerang znaleziony – w Wyrie Swamp na Tasmanii – pochodzi z około 8000 r p.n.e..
Ekspansja w innych miejscach
Homo sapiens stopniowo infiltrował prawie wszystkie nadające się do zamieszkania części globu, docierając do południowo-zachodniej Europy około 45 000 lat temu. Grupa Homo sapiens, która osiedliła się tutaj, jest nazywana Cro-Magnon i całkowicie wyparła neandertalską populację w tym regionie. Około 40 000 lat temu Homo sapiens wyemigrował do Europy Wschodniej i południowo-zachodniej Syberii, kolonizując Japonię około 30 000 do 35 000 lat temu. Chociaż ludzie Clovis, którzy skolonizowali Amerykę Północną od Alaski po Panamę, sami nie przedostali się do Ameryki Południowej, późniejsze grupy dotarły na sam koniec kontynentu około 9000 p.n.e.. Po tym, z wyjątkiem niektórych wysp na Pacyfiku i szczególnie odległych regionów globu, długa migracja Homo sapiens poza Afrykę dobiegła końca.