Trzeci i czwarty sobór powszechny w Efezie w 431 r. n.e. a w Chalcedonie w 451 r. n.e. omawiali i formułowali sposób, w jaki chrześcijanie mieli mówić o wzajemnym związku między ludzką i boską naturą Chrystusa.
Podczas gdy wcześniej ekumeniczna Sobór nicejski (325) i Sobór Konstantynopolitański (381) określiły doktrynalną perspektywę wiary w Trójcę jako przekonanie, że istnieje jedna ousia (istota) Boga w trzech hipostazach (osobach), teraz chrystologia była głównym przedmiotem soborów. Na prośbę biskupa Nestoriusza ze wschodniej stolicy, Konstantynopola, cesarz Teodozjusz II zwołał wszystkich głównych biskupów wschodniego i kilku zachodniego cesarstwa rzymskiego na spotkanie w dniu Pięćdziesiątnicy 43 r. w celu rozwiązania kwestii, które pojawiły się w związku z naukami głoszonymi przez Nestoriusza.
Nestoriusz, który był wyszkolony w tradycji teologicznej szkoły w Antiochii, sprzeciwiał się nazywaniu Marii Theotokos (Matki Boga) i wolał mówić o niej Christotokos (matka Jezusa jako zjednoczona z Logosem). Wykorzystując opóźnienia w podróży wśród zwolenników Nestoriusza i wrogie nastawienie delegatów z Azji Mniejszej, którzy nie znosili roszczeń Nestoriusza o władzę nad nimi, Cyryl wraz z grupą egipskich mnichów przejął przewodnictwo w soborze. W wyniku nieprawidłowego postępowania Cyryl skazał Nestoriusza na potępienie i złożenie go ze stanowiska.
Kiedy inni biskupi wschodni, którzy przybyli później, spotkali się osobno pod przewodnictwem biskupa Jana z Antiochii, który był ich przywódcą, skrytykowali anatemy Cyryla jako obarczone apollinaryzmem i arianizmem, a następnie potępili i obalili Cyryla i biskupa Memnona z Efezu. Wraz z rzymskimi delegatami Cyryl zwołał ponownie sobór i potępił i zdetronizował Jana z Antiochii oraz 34 biskupów wschodnich.
Cesarz Teodozjusz II zatwierdził na początku sierpnia zeznania Nestoriusza, Cyryla i Memnona i formalnie rozwiązał sobór, jednak w zamieszaniu, jakie nastąpiło po soborze, Cyrylowi udało się powrócić do swojej stolicę w Aleksandrii jako zwycięzca. Nestoriusz jednak wycofał się ze stolicy do klasztoru w pobliżu Antiochii, skąd został wypędzony najpierw do Petry, a następnie do Wielkiej Oazy w Libii aż do śmierci po 451 roku.
Oskarżenia przeciwko Nestoriuszowi koncentrowały się na twierdzeniu, że podzielił on Chrystusa i afirmował dwóch Chrystusów i dwóch Synów, człowieka i Boga, uznając jedność człowieka i Boga w Chrystusie jedynie za zewnętrzną jedność. Jeden z głównych przeciwników tej rzekomej nauki nestoriańskiej, wpływowy mnich Eutyches z Konstantynopola, promował skrajną naukę Monofizyty (jednej [boskiej] natury), która zaprzeczała temu, że Chrystus jest homoousios (współistotny) z ludzkością. Potępiony na soborze lokalnym pod przewodnictwem biskupa Konstantynopola Flawiana, Eutyches został zrehabilitowany przez biskupa Dioscorusa z Aleksandrii. Zwołana przez cesarza Marcjana Rada Chalcedońska zebrała się 8 października 451 r., aby rozwiązać spory dotyczące monofizytyzmu. Sobór srehabilitował Flawiana z Konstantynopola i przyjął jako definitywną chrystologię sformułowaną w Liście do Flawiana papieża Leona I, który stwierdzał, że w Chrystusie, który jest jednym prosoponem (osobą) i jedną hipostazą, współistnieje pełna i cała natura boska i ludzka, „bez mieszania, bez transformacji, bez separacji i bez podziału”. W ten sposób Chrystus jest bomoousios zarówno dla Ojca w odniesieniu do swojej boskości, jak i dla nas w odniesieniu do swojego człowieczeństwa.