Wkrótce po tym, jak Murszili I, król Hetytów, złupił Babilon w 1595 roku p.n.e. intrygi polityczne na hetyckim dworze zmusiły go do powrotu do Hatti. Dwóch rywali wypełniło nagłą próżnię władzy w południowej Mezopotamii. Na południowych bagnach istniało królestwo znane później jako Sealand (I dynastia z Kraju Nadmorskiego). Jego królowie przyjęli imiona, które sugerują skłonność do ożywienia starożytnej kultury Lato. Na północy byli Kasyci, grupa plemienna wywodząca się z gór Zagros. Znana już od czasów Hammurabiego, ich dynastia trwała bezprecedensowe 576 lat.
Rządy Kasytów
Do ok. 1475 p.n.e. Kasyci pokonali dynastię Sealand i rządzili całą Babilonią (południowa Mezopotamia), którą nazywali „Karduniasz”. Niezwykła stabilność rządów Kasyckich umocniła tożsamość regionu jako jednego państwa terytorialnego (a nie pojedynczych państw-miast), jedność, która trwała nawet po czasach Kasytów. Chociaż Kasyci są obcokrajowcami, dobrze zasymilowali się z lokalną kulturą, przyjmując rodzime babilońskie zwyczaje, język i religię. Kilku uczonych datuje poemat o stworzeniu świata „Enuma Elisz” na okres Kasytów. Epos ten podnosi Marduka, bóstwo patrona Babilonu, na głowę mezopotamskiego panteonu, odzwierciedlając w ten sposób polityczny prymat miasta Babilonu.
Pod rządami Kasytów Babilonia stała się potęgą międzynarodową. Podczas ok. 1500-1200 p.n.e. faraoni Egiptu uważali rządy Kasytów za równych sobie, byli oni nazywani Wielkimi Królami i obejmowali przywódców Babilonii, Hatti, Mittani, Asyrii, Alaszija (Cypr) i Arzawa (w południowo-zachodniej Anatolii). Ich rządy utrzymywały kontakt za pośrednictwem bezpośrednich posłańców, używając dialektu babilońskiego jako lingua franca. Za panowania króla Kasytów Kurigalzu I importowano z Egiptu tyle złota, że po raz pierwszy w historii Babilonu złoto zastąpiło srebro jako standard transakcji. Babilonia była znana ze względu na handel lapis lazuli i szlachetnymi końmi.
Asyria uzyskała niepodległość wraz z upadkiem Mitanni, a w XIV i XIII wieku p.n.e. rządzili nią następcy szczególnie zdolnych królów. Król kasycki błagał faraona, aby nie uznawał niepodległości Asyryjczyków i odnowił sojusze z Hetytami przeciwko temu wspólnemu wrogowi. Niemniej jednak w ciągu niespełna wieku asyryjski monarcha Tukulti-Ninurta I podbił Babilon i obalił króla Kasztiliasza IV. W Babilonie wyznaczono szereg marionetkowych królów, dopóki lokalny bunt nie przywrócił kontroli Kasytom. W końcu jednak Elamici najechali Babilonię i złupili takie narodowe skarby, jak Stela Zwycięstwa Narama-Sina, Kodeks Prawa Hammurabiego, a nawet kultowy posąg Marduka z Babilonu. W c. 1155 p.n.e. Elamici obalili króla Enlila-nadin-ahi, kończąc w ten sposób długotrwałą dynastię Kasytów.
Rządy rodzimych dynastii
Kolejny okres jest godny uwagi jako jedyny w historii Babilonu, kiedy tym regionem rządziły rodzime dynastie. Położone na południu miasto Isin prawdopodobnie uniknęło zniszczenia w wojnie z Elamitami w północnej Babilonii. Druga dynastia Isin (1157-1026 p.n.e.) szybko wstąpiła na tron Babilonu. Najsłynniejszym z jego władców był Nabuchodonozor I (1124-03 p.n.e.), którego obchodzono jako bohatera narodowego za pomszczenie najazdu Elamu na Babilon i odzyskanie kultowego posągu Marduka. Kiedy babiloński Marduk-nadin-ahhe napadł na Ekallatum, asyryjski król Tiglat-Pileser I zemścił się, atakując Babilon i paląc jego królewskie pałace. Jednak animozja między Asyrią a Babilonią została chwilowo zatrzymana przez powstanie powszechnego zagrożenia: Aramejów. Byli to koczowniczy lud semicki w północnej Syrii, który pustoszył Mezopotamię w czasach głodu, ostatecznie przyczyniając się do upadku drugiej dynastii Isin.
Północno-zachodnia Babilonia była obszarem najbardziej osłabionym przez Aramejczyków i być może było naturalne, że rodzime odrodzenie znalazło teraz swoją siłę na południu. Często zmieniały się rząd żonce dynastie: druga dynastia Sealandów, 1026-1005 p.n.e., następnie dynastia Bazi (1004-985 p.n.e.), a nawet dynastia Elamitów (984-979 p.n.e.). Nieliczne wzmianki pisemne z lat 979-814 p.n.e. wskazują na dobre stosunki między Babilonią a Asyrią, które zostały ratyfikowane porozumieniami traktatowymi.
Jednak w latach 814-811 p.n.e. król asyryjski Szamszi-Adad najechał Babilon, deportował dwóch władców babilońskich i doprowadził ten region do stanu anarchii. Kiedy Asyria upadła po jego panowaniu, Chaldejczycy z łatwością wypełnili próżnię władzy w Babilonii. Byli to plemienni mieszkańcy południowej Babilonii, którzy prowadzili bardziej osiadły tryb życia niż Aramejczycy i dobrze zasymilowali się w kulturze babilońskiej. Pod przywództwem Eryby-Marduka z plemienia Bit-Jakin Chaldejczycy zajęli Babilon Asyryjczykom.
Okres Chaldejski
Śmirć Nabonassara (747-734 p.n.e.) wyznacza moment, w którym Kronika Babilońska i kanon ptolemejski rozpoczynają systematyczny opis historii Babilonu. Wątpliwe jest, czy sam ten monarcha był Chaldejczykiem, ponieważ pojawiał się w konfliktach zarówno z Aramejczykami, jak i Chaldejczykami. Zgodnie z tradycją hellenistyczną, era Nabonassara była czasem, w którym astronomia bardzo się rozwinęła, a nazwa Chaldejczyk stała się synonimem astronoma. Nabonassar otrzymał silne wsparcie militarne od asyryjskiego Tiglat-Pilesera III, a Babilonia mogła faktycznie w tym czasie znaleźć się pod wasalstwem Asyrii. Rosnąca potęga imperium nowoasyryjskiego spowodowała polaryzację opinii babilońskiej: miasta w północnej Babilonii, bliżej granicy asyryjskiej, były z reguły prosyryjskie. Z drugiej strony Chaldejczycy i inne plemiona południowe wykazywały tendencję antyasyryjską.
Pod władzą Asyryjczyków
Panowanie Tiglat-Pilesera przyniosło zmianę w polityce Asyryjczyków wobec Babilonii. Z wyjątkiem Tu-kulti-Ninurta I, monarchowie asyryjscy tradycyjnie powstrzymywali swoje wysiłki w celu kontrolowania Babilonii, z szacunkiem dla starożytności tego ostatniego jako przodka własnej kultury i religii Asyrii. Jednak w 729 roku p.n.e. Tiglat-Pileser ustanowił precedens, usuwając babilońskiego króla i jednocząc Asyrię i Babilon w podwójnej monarchii. Merodach-baladan II, ważny szejk z plemienia Bit-Jakin, przejął Babilon po śmierci Salmanasara V (syna Tiglat-Pilesera). Miał udowodnić powtarzające się zagrożenie dla Asyrii i zapamiętany jako bohater babilońskiego nacjonalizmu. Dopiero po 710 roku p.n.e. Sargon II ponownie umocnił asyryjską supremację i przegonił Chaldejczyków z powrotem na południe.
Asyryjski król Sennacheryb eksperymentował z różnymi metodami rządzenia Babilonią. Wkrótce po wstąpieniu na tron Babilonu w 703 roku p.n.e. został obalony w kolejnym zamachu stanu przez Merodacha-Baladana. Po pokonaniu Chaldejczyka Sancherib próbował osadzić proasyryjskiego tubylca na tronie Babilonu. Kiedy to się nie powiodło, król asyryjski powierzył kontrolę nad Babilonią swojemu synowi, Aszur-nadin-szumi. Niestety, następca tronu został porwany przez Elamitów, a jego miejsce zajął niejaki Nergal-ushezib. Ten elamicki urzędnik został z kolei zastąpiony przez Musheziba-Marduka, władcę plemienia Bit-Dakkuri. W 689 roku p.n.e. Sennacheryb zrównał z ziemią Babilon, splądrował jego świątynie i przeniósł kultowy posąg Marduka do Asyrii.
Esarhaddon (680-669 p.n.e.) preferował strategię pojednania. Osiągnął pewien pokój z Babilończykami, odbudowując Babilon i usuwając zniszczenia ojca. Po jego śmierci posąg Marduka wrócił do Babilonu, a imperium zostało podzielone między dwóch synów: Ashurbanipala w Asyrii i Szamasz-szuma-ukina w Babilonii. Wkrótce jednak między dwoma królestwami wybuchła wojna domowa. Do 648 roku p.n.e. Asyryjczycy ponownie przejęli kontrolę nad Babilonem. Co więcej, liczne tabliczki i tablice do pisania zostały kupione lub skonfiskowane od babilońskich uczonych, aby zaopatrzyć bibliotekę Aszurbanipala w Niniwie. Wśród tekstów znalazły się arcydzieła literackie, takie jak Epos o Gilgameszu i Epos o stworzeniu Babilonu (Enuma Elisz).
Koniec Babilonii
Satrap (gubernator) Baktrii, Bessos, walczył z Dariuszem III przeciwko Aleksandrowi w bitwie pod Guagamelą, a następnie uciekł z perskim władcą. Bessos ostatecznie zabił Dariusza III i próbował zebrać swoją armię przeciwko Aleksandrowi. Po zdobyciu Baktrii przez Aleksandra w 328 roku p.n.e. Bessos został okaleczony i ukrzyżowany.
Po śmierci Aleksandra zaledwie pięć lat później Baktria – podobnie jak większość jego królestwa – przeszła wojnę domową i konflikty, ostatecznie stając się częścią imperium Seleucydów założonego przez wojskowego następcę Aleksandra, Seleukosa I i jego syna Antiocha I. Miasta zmieniały się na wzór greckich, ze świątyniami, budowano gimnazja, zakładano mennice.
W 255 roku p.n.e. Diodotos, satrapa Baktrii, obalił Seleucydów i założył własną dynastię, Diodotydów. Które zostali z kolei obaleni przez Eutydemida I i jego potomków, Eutydemidów.
Seleucydzi podjęli próbę rekonkwisty, opisanej przez greckiego historyka Polibiusza, która zakończyła się w 206 roku p.n.e. małżeństwem między synem króla Baktrian, Demetriusem, i córką władcy Seleucydów, Antiocha III. Mniej więcej w tym samym czasie Sogdiana na północy uniezależniła się od Baktrii.
Kiedy około 185 roku p.n.e. Demetriusz I objął tron baktriański, podbił część Iranu, Pakistanu, Pendżabu i północnych Indii. Demetrius I został zabity przez Eukratydesa, który mógł być kuzynem Seleucydów. Eukratydes zwyciężył w wojnie domowej między Baktrią a niedawno podbitymi prowincjami Baktrii w Indiach. Ostatni grecki władca Baktrii był prawdopodobnie potomkiem Eukratydesa imieniem Helokles, który został wypędzony przez koczownicze plemiona z północy i wschodu. Plemiona te następnie wchłonęły Baktrię do swojego Imperium Kuszan. Prowincje indo-greckie Demetriusa I pozostawały niepodległe przez kolejne 140 lat, aż do 10 wieku n.e.