W rokoszu Zebrzydowskiego wzięła tłumny udział uboga, a niesłychanie liczna, bo przeżywająca na przełomie XVI i XVII stulecia wyż demograficzny, szlachta. Zasilała ona chętnie wszelkie awanturnicze imprezy i ekspedycje, w których szablą można było sobie wyrąbać drogę ku fortunie, sławie i karierze. Chcąc pozbyć się z kraju tego niebezpiecznego elementu, propaganda dworska zaczęła nawoływać do wyruszenia na Moskwę, przedstawianą jako mlekiem i miodem płynący teren łatwych podbojów. Dwór patrzył przychylnym okiem na niedobitki rokoszan ciągnące ku wschodowi.
Za pretekst do rozpoczęcia akcji posłużyło pojawienie się już w lipcu 1607 roku drugiego samozwańca, który podawał się za Dymitra, cudem ocalałego z rzezi moskiewskiej. Komedia była szyta bardzo grubymi nićmi, ale tym razem mało kto już zważał na pozory. I choć duża część społeczeństwa szlacheckiego, zwłaszcza w zachodnich dzielnicach państwa, odniosła się raczej sceptycznie i chłodno do awanturniczej polityki prowadzonej na wschodzie, król uznał za właściwe wmieszanie się Rzeczypospolitej. Podbój Rosji i przyozdobienie skroni koroną Rurykowiczów miało przybliżyć objęcie tronu szwedzkiego. Zygmunt III Waza zyskał w tym dziele błogosławieństwo Kurii Rzymskiej, śniącej o nawróceniu nic tylko Rosji, ale i Persji. Szlachcie popierającej monarchę marzyły się zaś szerokie nadania ziemskie w zdobytym kraju.
Kiedy więc po trwających dwa lata walkach zwolenników Pseudo-Dymitra ze stronnikami cara Szujskiego ten ostatni zawarł sojusz obronny ze Szwecją (1609), Zygmunt III Waza ruszył z wojskami na Moskwę. Początkowo toczono boje o zdobycie umocnionej przez Rosjan twierdzy smoleńskiej. Z odsieczą oblężonym pospieszyły oddziały rosyjskie i szwedzkie, którym pod Kłuszynem zastąpił drogę Stanisław Żółkiewski, odnosząc wspaniałe zwycięstwo nad o wiele liczniejszym przeciwnikiem (lipiec 1610 roku]. Droga do Moskwy stanęła otworem; Szujski został zdetronizowany, bojarzy wszczęli pertraktacje mające na celu oddanie korony moskiewskiej królewiczowi Władysławowi Wazie. Okazało się jednak, że jego ojciec sam pragnął zostać carem; zresztą nawet polscy zwolennicy kandydatury królewicza nie chcieli słyszeć o przejściu Władysława na prawosławie, co dla strony rosyjskiej było niezbędnym warunkiem wyniesienia na tron. Im dłużej trwały pertraktacje, tym bardziej nadzieje na pokojowe rozwiązanie konfliktu stawały się nierealne, zwłaszcza że w polityce dworu Zygmunta III Wazy koncepcje aneksji brały zdecydowanie górę nad projektami unii.
I tym razem garnizon polski niedługo utrzymał się na Kremlu. W marcu 1612 roku wybuchło bowiem w Moskwie drugie powstanie, kierowane przez mieszczanina Kuźmę Minina i kniazia Dymitra Pożarskicgo. Wybrano nowego cara w osobie Michała Romanowa, dając w ten sposób początek nowej dynastii, która miała przetrwać ponad trzy wieki (1613-1917). Zwolennicy podbojów na wschodzie doznali ostatecznego rozczarowania; Rzeczpospolita, aby zachować tam swe nabytki (ze Smoleńskiem włącznie), będzie musiała prowadzić wyczerpujące i długoletnie walki.
Co więcej, polityce wschodniej została podporządkowana sprawa pruska; chcąc zyskać życzliwość tego księstwa, potrzebną w obliczu konfliktu z Moskwą, Zygmunt III Waza, nie oglądając się na sejm, przekazał administrację Prus i opiekę nad księciem Albrechtem Fryderykiem elektorowi Joachimowi Fryderykowi (1605), a następnie Janowi Zygmuntowi. Za zgodą Polski (1611) objął on w 1618 roku Prusy Książęce (po pozbawionym męskiego potomstwa Albrechcie Fryderyku), zapoczątkowując w ten sposób unię personalną między nimi a Brandenburgią, unię, która miała tak fatalnie odbić się na losach Rzeczypospolitej w XVIII wieku.
W poszukiwaniu nowych sprzymierzeńców Zygmunt III Waza zwrócił się również ku Habsburgom, z którymi zawarł (1613) sojusz polityczny, wymierzony między innymi przeciwko buntującym się poddanym cesarza na Węgrzech, Śląsku, Morawach czy Czechach. Uzgodniono także wspólne postępowanie w sprawach moskiewskich i szwedzkich; w sumie jednak traktat ten i wówczas, i w przyszłości miał przynieść o wiele większe korzyści Wiedniowi niż Warszawie.
Wszystkie te kompromisy, zarówno na północy (sprawa lenna pruskiego) jak i na południu, służyły w ostatecznym rachunku celom polityki wschodniej, gdzie nie poniechano myśli o unii personalnej. Tym razem jednak miała się ona dokonać za sprawą Władysława Zygmuntowicza, „cara Wszechrosji”, który z takim właśnie tytułem mszył w kwietniu 1617 roku na Moskwę. Władysław przyrzekał solennie swoim przyszłym poddanym poszanowanie ich wiary, praw i przywilejów. Równocześnie jednak zobowiązał się potajemnie wobec ojca do znacznego okrojenia Rosji na korzyść Rzeczypospolitej. Działania wojenne, co prawda prowadzone przez stronę polską dość niewielkimi siłami, nie przyniosły oczekiwanego rezultatu. Szturmu na Moskwę musiano ostatecznie zaniechać; Rosjanie, zarówno lud jak i bojarzy, nie przejawiali żadnego entuzjazmu dla koncepcji zamiany suwerena, widząc – i nie bez racji – w Michale Romanowie lepszego gwaranta integralności terytorialnej kraju i wiary prawosławnej.
Jedyną korzyść tej wyprawy stanowiły dla Rzeczypospolitej znaczne nabytki na wschodzie; odzyskano wszystko, co Zygmunt III zdobył w latach 1609-1611, a copotem utracono, między innymi ziemię siewierską i czernihowską. Rosja odstąpiła te tereny w rozejmie podpisanym w Deulinie (Dywilinie, 23 grudnia 1618 roku, według nowego stylu – 2 stycznia 1619 roku) na czternaście i pól roku. Obie strony przez długi czas wiernie przestrzegały tego układu i dopiero w 1632 roku Moskwa pokusiła się o odzyskanie utraconych ziem.