Starania Kazimierza Wielkiego o Śląsk, Pomorze i Mazowsze prowadzone były jednocześnie z ekspansją na tereny Rusi Halickiej. Ten bogaty i urodzajny kraj, leżący przy wielkim szlaku wiodącym znad brzegów Morza Czarnego do portów bałtyckich, stanowił obiekt rywalizacji między Tatarami, Węgrami, Litwą, walczącą o podporządkowanie sobie całej Rusi, i Polską. Jeszcze w 1323 roku wygasła tamtejsza linia Rurykowiczów i na tron wstąpił spokrewniony z nią Piast mazowiecki, Bolesław Jerzy. Zamordowany przez opozycję bojarską w 1340 roku, zapisał Kazimierzowi swoje księstwo. Walka o jego opanowanie zajęła królowi Polski następne ćwierćwiecze. Układ sił był dość skomplikowany. W zasadzie Polskę popierały Węgry, które jednak miały na widoku przede wszystkim przyszłe własne korzyści. Część Rusi z Włodzimierzem zajął książę litewski Lubart Giedyminowicz, który zgłaszał pretensje i do reszty ziem. Miejscowi bojarzy byli podzieleni. Niektórzy sprzyjali Polsce, inni opierając się na Ordzie tatarskiej, starali się utrzymać niezależność i manewrowali między Polską i Litwą.
Wyprawy ruskie miały różnorodne skutki. Bardzo popularne jako przynoszące wymierne korzyści w ziemi, stały się czynnikiem integrującym rycerstwo polskie. Wobec rozlicznych kłopotów międzynarodowych Kazimierz utrzymywał bliskie kontakty z Węgrami, zjednując sobie króla Ludwika. Podczas wypraw na Ruś rycerstwo wymogło na tym ostatnim obietnice, określające przyszłe świadczenia na rzecz państwa polskiego. Ludwik pretendował bowiem do tronu jako syn Elżbiety Łokietkówny. Obietnice przywilejów (Lublin 1354, Buda 1355), podobnie jak wyprawy ruskie, miały mu zjednać licznych stronników wśród szlachty.
W zasadzie Ruś nie była do Polski inkorporowana. Prawdopodobnie Kazimierz uznawał odrębność państwowości ruskiej. Walki z Litwinami i opozycją bojarską doprowadził jednak do ściślejszych związków ze zdobywanymi ziemiami. Sukces 1340 roku okazał się nietrwały mimo mianowania namiestnikiem jednego z bojarów – Dętki. Najazdy Litwinów, Tatarów, opozycja wewnętrzna ograniczały wpływy Kazimierza. W 1344 roku król Polski opanował Przemyśl i Sanok, pięć lat później – Halicz, Lwów, Włodzimierz i Brześć. I te sukcesy nie były trwałe. W latach konfliktu z Czechami i szczególnie silnej ekspansji Litwy większość tych ziem została utracona. Od połowy lat pięćdziesiątych Litwa posiadała Włodzimierz, Łuck, Bełz i Brześć, Polska – Halicz, Przemyśl, Sanok, Lwów, Kamieniec. Ten stan rzeczy utrzymał się około dziesięciu lat; dopiero w wyniku wyprawy z 1366 roku Kazimierz zdobył lub zhołdował dalsze obszary Podola i południowego Wołynia. Litwa zdołała zachować Łuck i Bełz.
Intensywna kolonizacja prowadzona na Rusi przez szlachtę małopolską, szukającą tam awansu społecznego i korzystnej lokaty majątku w ziemi, a także rozwój handlu (we Lwowie, Włodzimierzu, Kamieńcu) związały ten kraj z Koroną. Wyróżniał się on inną historią, religią, obyczajem – szczególnie warstw niższych – i językiem. Jego związek z Koroną zapewniał mu jednak, podobnie jak i Polsce, rosnące znaczenie międzynarodowa, korzyści gospodarcze dla rycerstwa i mieszczan. Stąd też – szczególnie w pierwszych wiekach wzajemnych kontaktów – Polacy i Rusini (Ukraińcy) skutecznie się uczyli współżycia ze społecznościami odmiennymi kulturowo.