Niedługo po uchwaleniu Konstytucji 3 maja Branicki, Rzewuski i Szczęsny Potocki wezwali Katarzynę II do obalenia siłą reform Sejmu Wielkiego. Dla władczyni Rosji apel przeciwników Ustawy rządowej był wygodny i dogodny, decydował jednak inny czynnik: korzystna sytuacja międzynarodowa dla dokonania aktu „poskromienia” zbuntowanej Rzeczypospolitej. To, że Polskę należy spacyfikować, uznawała Katarzyna za oczywiste od samego początku. Gdy w styczniu 1792 roku Rosja zawarła pokój z Turcją, caryca mogła już rzucić swe oddziały przeciw Polsce. Rzeczpospolita znalazła się więc w kleszczach między szykującą się do interwencji armią rosyjską a skoncentrowanymi na polskiej granicy jednostkami pruskimi. Przychylna wobec reform majowych postawa Austrii nie miała pozytywnego wpływu na położenie Polski, gdyż monarchia habsburska zaangażowana była w ciężką wojnę z rewolucyjną Francją.
Magnaccy przeciwnicy reform podpisali akt konfederacji koronnej w Petersburgu 27 kwietnia 1792 roku. Datę i miejsce podano jednak fikcyjne: 14 maja (gdyż wtedy ruszyć miały interwencyjne wojska rosyjskie) w Targowicy (położone blisko granicy z Rosją miasteczko Szczęsnego Potockiego, który został marszałkiem konfederacji). Konfederaci przedstawili swój program: unieważnienie reform Sejmu Czteroletniego, zniesienie Konstytucji 3 maja jako spisku, który „Rzeczpospolitą w monarchię zmienił”, przywrócenie rządu republikańskiego oraz wolność i równość całego stanu szlacheckiego. Władze konfederacji formalnie zwróciły się o pomoc do Katarzyny II jako gwarantki podstaw ustroju Rzeczypospolitej. Gotowa już do interwencji caryca pomocy tej chętnie udzieliła: 18 maja 1792 roku wojska rosyjskie wkroczyły w granicy Rzeczypospolitej. Następnego dnia ogłoszono akt konfederacji.
Targowica stała się odtąd i pozostała na zawsze dla Polaków odrażającym symbolem zdrady ojczyzny i narodu.
Dysproporcja sił między Polską i Rosją była ogromna. Pustki w skarbie Rzeczypospolitej sprawiły, że wojsko Uczyło niecałe 60 000 żołnierzy, w tej liczbie co najmniej 20 000 dopiero szkolonych. Uchwała sejmu z 22 maja o zwiększeniu armii do 100 000 (podobna do tej sprzed z górą trzech la)l pozostać musiała na papierze. Brakowało nawet czasu na wyszkolenie ochotników (w Warszawie powstał Klub Wolontariuszy). Wojsko polskie, nie ostrzelane w boju, liczyło na pierwszej linii niespełna 40 000 żołnierzy. Rosjanie natomiast dysponowali zahartowaną w walkach, niemal stutysięczną armią.
Zapał i gotowość do ofiar znacznej części polskiej szlachty i mieszczaństwa kontrastowały z niewiarą w możliwość oporu w środowiskach magnackich i częściowo szlacheckich. Sam król, będąc dowódcą naczelnym, walkę żołnierza w obronie napadniętej ojczyzny, w obronie konstytucji traktował jako demonstrację, mogącą mieć znaczenie w czasie postulowanych przezeń pertraktacji z Katarzyną II.
Polską armią na Litwie (15 000 ludzi) dowodził książę Ludwik Wirtemberski, który dopuścił się zdrady. Zastąpił go nieudolny generał Józef Judycki. Oddziały nasze cofały się ponosząc porażki, choć odnotowały tez sukces pod Zelwą (4 lipca). Zupełnie nie sprawdziła się źle wyszkolona kawaleria, która często pierzchała z pola bitwy.
O wiele skuteczniej i dzielniej stawiała opór najeźdźcom licząca około 22 000 żołnierzy armia polska, operująca pod wodzą księcia Józefa Poniatowskiego na Ukrainie. 18 czerwca pod Zieleńcami Polacy odnieśli zwycięstwo. Ku jego upamiętnieniu król ustanowił order Virtuti Militari. Mimo ciągłego odwrotu przed przeważającymi oddziałami wroga duch wojska był dobry. Bohaterską bitwę pod Dubienką (18 lipca) stoczył były uczeń Szkoły Rycerskiej, uczestnik wojny o niepodległość Stanów Zjednoczonych, generał Tadeusz Kościuszko. Armia litewska stawiła dzielny opór Rosjanom pod Brześciem (24 lipca). Mimo to wojska cesarzowej sforsowały Bug.
Dalsza walka była jeszcze możliwa mimo zagrożenia interwencją armii pruskiej, lecz król odmówił użycia oddziałów rezerwowych i nawiązał rozmowy z Katarzyną, chcąc tym sposobem ratować, co się da. 24 lipca Stanisław August przy poparciu większości członków Straży Praw przystąpił do konfederacji targowickiej i nakazał armii wstrzymanie działań wojennych. Wywołało to oburzenie wielu oficerów i działaczy stronnictwa patriotycznego. Kołłątaj, Stanisław Małachowski, Ignacy Potocki i inni przywódcy obozu majowego udali się na emigrację. Kilkudziesięciu oficerów, między innymi książę Józef Poniatowski i Kościuszko, podało się demonstracyjnie do dymisji, a następnie – w większości – opuściło kraj.
Rosja triumfowała. Pod osłoną jej wojsk, okupujących kraj, władzę w dogorywającej Rzeczypospolitej obejmowała targowica. Odradzająca się Polska utraciła niepodległość.