Wbrew oczekiwaniom Repnina jego brutalna ingerencja, a zwłaszcza deportacja senatorów, rozjątrzyła opinię szlachecką. Jeszcze przed zakończeniem obrad sejmowych, bo 29 lutego 1768 roku, doszło w Barze na Podolu, gdzie zgromadziła się garść tamtejszej szlachty, do ogłoszenia uroczystego aktu konfederacji. Na czele ruchu, występującego w obronie wiary katolickiej, suwerenności Rzeczypospolitej i wolności szlacheckich, stanęli Józef Pułaski i Michał Krasiński. Do konfederacji barskiej przyłączyła się szlachta z sąsiednich województw oraz niektóre oddziały wojsk koronnych. Nosiła ona charakter antydysydencki, antykrólewski i antyrosyjski zarazem. Stąd też przeciwko szczupłym siłom konfederatów (Pułaski miał wszystkiego około 5000 ludzi) wyruszyły w pole wojska rosyjskie, przy ich boku zaś pułki królewskie, dowodzone przez Ksawerego Branickiego. Po zaciekłej obronie padł Berdyczów, a 20 czerwca Bar. Resztki konfederatów, wraz z przywódcami, znalazły azyl w Mołdawii (za ówczesną granicą turecką).
Do klęski pierwszej fazy konfederacji barskiej przyczynił się wybuch (wiosną tego roku) powstania chłopskiego na Ukrainie; kierowali nim dowódcy kozaccy, Iwan Gonta i Maksym Żeleźniak. Poprzedziła je intensywna agitacja, w której dopatrywano się ręki Moskwy; prawosławnych chłopów straszono między innymi możliwością przywrócenia siłą unii. Źródłem fermentu społecznego było zwiększenie ciężarów pańszczyźnianych, związane z ekspansją gospodarki folwarcznej aż po Dniepr. Walkom towarzyszyły krwawe rzezie (najgłośniejsza miała miejsce w miasteczku Humań). Powstańcy z dużą zaciętością wyrzynali szlachtę, księży i żydowskich arendarzy, a wojska rosyjskie i koronne, przeprowadzające pacyfikację – zbuntowanych chłopów.
Konfederaci nie zrezygnowali z dalszej walki, szukając sojuszników zarówno we Francji, jak w Turcji i Austrii. Kraje te wchodziły (obok Hiszpanii) do systemu „państw południowych”, jaki ukształtował się po zakończeniu wojny siedmioletniej w opozycji do tak zwanego systemu północnego (Anglia, Rosja i Prusy). W październiku 1768 roku Wysoka Porta wypowiedziała Rosji wojnę, nazywaną w Stambule „wojną polską”. Austria dopuściła do utworzenia na swym terytorium (w Preszowie na Słowacji) najwyższej zwierzchności konfederacji, zwanej Generalnością. Francja przysłała pieniądze i oficerów instruktorów. Barzanie nie rozumieli jednak, że wszystkim tym państwom chodzi jedynie o dywersję, która osłabiłaby filar systemu północnego, jakim była Rosja. Ultrakonserwatywny charakter buntu utrudniał uzyskanie szerszego poparcia ze strony innych warstw społecznych, choć na przykład w Wielkopolsce szlachta miała stanowić zaledwie 15-20 procent składu oddziałów konfederackich. Miasta sprzyjały raczej królowi, podobnie jak wielu biskupów i najbardziej światłe zakony (jezuici, pijarzy, teatyni). Po stronic konfederatów opowiedziały się zakony żebrzące; z nich też wyszedł karmelita Marek Jandołowicz, „prorok” i kaznodzieja barzan. Otoczony później przez romantyków glorią wielkiej legendy, był w rzeczywistości dość miernym osobnikiem (w roku 1774 wyraził zresztą skruchę z powodu swego udziału w konfederacji).
Daremnie król próbował w pewnym okresie porozumieć się z konfederatami, co ułatwiłoby mu osłabienie zależności od Petersburga. Zaślepieni nienawiścią do „Ciołka”, nie tylko nie podjęli pertraktacji, ale zachęceni do tego przez Francję, ogłosili jego detronizację (październik 1770 roku). W ten sposób chciano umiędzynarodowić konflikt wewnętrzny, co nastąpiłoby z chwilą osadzenia na tronie kandydata mającego poparcie z zewnątrz. Nieudane porwanie Stanisława Augusta, jakie miało miejsce w rok później (3 listopada 1771 roku), skompromitowało konfederatów w oczach Europy, która ujrzała w nich niedoszłych królobójców. Ich wartość bojowa pozostawała na tym samym niestety poziomie, co i myśl polityczna. Niezdyscyplinowana jazda szlachecka, źle uzbrojona i nie wyszkolona, nie mogła sprostać w otwartym polu regularnym siłom rosyjskim. Mimo więc objęcia przez konfederację Krakowskiego, Litwy i Wielkopolski jej wojska mogły się poszczycić jedynie doraźnymi sukcesami o czysto lokalnym znaczeniu. Jeśli mimo to konfederacja trwała aż do wiosny 1772 roku, przyczyną był partyzancki charakter ruchu,* choć przez jogo szeregi przewinęło się do 200 000 ludzi, to jednak najwyższy stan wojsk powstańczych nie przekraczał jednorazowo 10 procent tej liczby. Wielu uczestników, pojmanych przez wojska rosyjskie, wywieziono w głąb Rosji europejskiej (gdzie niektórzy wzięli później udział w buncie Pugaczowa) i na Syberię. Nie to jednak było najwyższą ceną, jaką Polacy zapłacili za konfederację.