Panowanie następców Kazimierza Jagiellończyka, mianowicie Jana Olbrachta (1492-1501), Aleksandra (1501-1506) i Zygmunta I Starego (1506-1548), charakteryzowało w polityce zagranicznej równocześnie zaangażowanie na wiciu frontach, od północy poczynając (konflikty z zakonem krzyżackim), poprzez wschodnie rubieże (walki z Moskwą), aż po południowe granice państwa, gdzie Jagiellonowie dzierżyli koronę czeską oraz węgierską. Takie rozproszenie sił i środków musiało się odbić na rezultatach prowadzonych wojen.
Tak więc kolejne zwycięstwa Polski nad Krzyżakami nie były nigdy ostateczne, gdyż nie doprowadziły do likwidacji wrogiego jej państwa nad Bałtykiem. Już za rządów Jana Olbrachta wielcy mistrzowie przestali składać królom polskim przysięgę lenną. Albrecht Hohenzollern, który objął ten urząd w 1511 roku, oparcia przeciwko Polsce szukał najpierw u Habsburgów, a następnie w Moskwie, z którą w 1517 roku zawarł formalny sojusz. Zaniepokojony dyplomatyczną działalnością zakonu, jak również wojennymi przygotowaniami wielkiego mistrza, Zygmunt I (nazwany później Starym) rozpoczął w 1519 roku działania wojenne, przerwane dość rychło (1521) rozejmem.
W roku 1525 parowiekowy konflikt polsko-krzyżacki zakończył się kompromisem, ku czemu odpowiednie warunki stworzyła rozpoczynająca się właśnie reformacja. Albrecht Hohenzollern przyjął bowiem luteranizm, ze zwierzchnika zakonu religijnego przekształcając się w świeckiego księcia. Za przykładem nowego władcy poszli mieszkańcy Prus, zwanych odtąd Książęcymi. Poprzez hołd złożony Zygmuntowi I na Rynku krakowskim (10 kwietnia 1525 roku) Albrecht stawał się lennikiem Polski. Na akt ten nie sposób patrzeć z perspektywy udziału Prus w kolejnych rozbiorach. W konkretnej sytuacji początków XVI stulecia tak zwany hołd pruski (uwieczniony później na słynnym malowidle Jana Matejki) likwidował groźne źródło konfliktów na północy. Poprzez apostazję i sekularyzację swego państwa Albrecht tracił poparcie papiestwa i cesarstwa, które w sporach polsko-krzy- żackich stale brało stronę zakonu. Zdawał się natomiast na dobrą wolę królów polskich; po wymarciu panującej dynastii Hohenzollernów mieli oni prawo przyłączyć Prusy do Korony. I nic jest winą przedostatniego z Jagiellonów, że jego następcy nie wykorzystali tej szansy.
Hołd pruski nic zyskał aprobaty papiestwa, między innymi dlatego, iż oznaczał likwidację podległego mu zakonu. Choć w traktacie nie mówiono o tym wyraźnie, to jednak był on pierwszym w Europie układem, jaki został zawarty pomiędzy protestanckim księciem a katolickim monarchą. Stanowił więc de iure uznanie prawa „heretyków” do posiadania własnych organizmów państwowych i był wyrazem prymatu interesów państwa (choć może zbyt doraźnie rozumianych) nad stanowiskiem papiestwa.
W podobny sposób, lecz nie od razu, ułożyły się też stosunki polsko-tureckie. Zaogniła je poważnie wyprawa Jana Olbrachta, który w 1497 roku starał się podporządkować sobie Mołdawię. Wojska polskie zostały wówczas zmuszone do odwrotu, ponosząc straty. Ich rozmiary zostały przesadnie wyolbrzymione przez późniejszą historiografię, co znalazło odbicie również i w przysłowiach („za króla Olbrachta wyginęła szlachta”). Ta niefortunna wyprawa pociągnęła za sobą odwetowy najazd sił tureckich, które dotarły aż pod Sanok. Mimo to w 1503 roku nastąpił rozejm z sułtanem; akty tego typu zawierano zresztą w XVI wieku parokrotnie, żeby wymienić choćby dożywotni traktat pokoju i przyjaźni, jaki Zygmunt I Stary podpisał z sułtanem w roku 1533. Choć i on spotkał się z naganą ze strony papiestwa, to jednak zapewnił aż do początków następnego stulecia spokój na południowej granicy Rzeczpospolitej. Inaczej przedstawiała się sprawa na jej wschodnich rubieżach.
Po zrzuceniu tatarskiego jarzma Moskwa rozpoczęła akcję gromadzenia pod swym berłem ziem ruskich, co musiało doprowadzić do konfliktu z Wielkim Księstwem Litewskim, składającym się w znacznym stopniu z takich właśnie terytoriów. Wojny, jakie oba te państwa toczyły na przełomie XV i XVI wieku, przyniosły Moskwie znaczne nabytki terytorialne. W roku 1514 zajęła ona Smolcńsk; zwycięska dla Litwy bitwa pod Orszą, stoczona w tym samym roku, nie poprawiła sytuacji. W walkach brali udział Tatarzy, wspomagając na przemian to jedną, to drugą stronę. Równocześnie najeżdżali terytoria Litwy i Moskwy, grabiąc oraz uprowadzając ludność w niewolę. Choć książę Michał Gliński rozbił siły tatarskie pod Kłeckiem (1506), nie położyło to kresu ich najazdom. Tatarzy nie stanowili bowiem regularnej armii, lecz oddziały lekkiej kawalerii, podległe różnym chanom. Ich czambuły miały długo jeszcze zagrażać ziemiom Rzeczypospolitej.
Zarówno działalność Krzyżaków, popieranych przez cesarstwo, jak poczynania Moskwy, z którą cesarz Maksymilian zawarł w roku 1514 odpowiedni traktat, świadczyły, iż Habsburgom udało się stworzyć groźną dla Krakowa koalicję. Aby rozerwać niebezpieczny pierścień, Zygmunt I wziął udział w zjeździć wiedeńskim (1515). Korzystając z poparcia Władysława Jagiellończyka król polski uzyskał tam od cesarza Maksymiliana wycofanie się ze wspomnianej koalicji oraz z popierania zakonu. Tak więc zjazd wiedeński, krytycznie oceniany przez naszą dawniejszą historiografię, przyniósł również i Polsce konkretne korzyści. Ponadto dotychczas istniejąca unia polsko-czesko-węgierska groziła wciągnięciem nas w konflikt z Turcją. W 1526 roku rozbiła ona siły węgierskie pod Mohaczem, zapoczątkowując podział tego państwa na trzy odrębne strefy wpływów. Skoro Wysoka Porta posunęła się ku naszym południowym granicom, lepiej się stało, „że ciężar walki z Turcją o Węgry brali teraz na siebie Habsburgowie” (Władysław Konopczyński). Warto dodać, że ewentualny udział Polski w krucjacie antytureckiej, do czego ją gorąco namawiały i Rzym, i Wiedeń, był niepopularny wśród szerokich rzesz szlachty. Głos tej warstwy stawał się zaś coraz bardziej ważki i decydujący.