Pierwsze zapowiedzi nadciągającej wojny między napoleońską Europą a cesarstwem rosyjskim Księstwo Warszawskie odczuwało, i to boleśnie, już w 1811 roku. Rynek rosyjski został dlań zamknięty. Podupadło sukiennictwo, zmniejszyły się obroty handlowe. Wysiłek zbrojeniowy dawał się silnie we znaki ludności (deficyt budżetowy usiłowano pokryć za pomocą nowych podatków i pożyczek). Na domiar złego przyszła klęska nieurodzaju i w niektórych wsiach zapanował głód. Niezadowolenie rosło wśród szlachty. Za rozrzutność krytykowali rząd jakobini, to samo czynił na sesji sejmu w 1811 roku konserwatywny poseł Józef Godlewski.
Niektóre grupki radykalne próbowały szukać kontaktów z podziemną opozycją republikańską we Francji i Niemczech. Inni zaczęli zerkać – jak w 1805 roku – ku Petersburgowi.
Jedną z przyczyn konfliktu rosyjsko-francuskiego była sprawa polska. Zaostrzająca się rywalizacja dwóch ówczesnych supermocarstw umiędzynarodowiała kwestię polską, a Paryż i Petersburg zabiegały o względy Polaków.
Car gotów był utrzymać sojusz z Napoleonem za cenę wyrzeczenia się przez Francję planów odbudowania Polski. Cesarz Francuzów ceny tej zapłacić nie chciał. Z kolei Aleksander próbował zjednać sobie Polaków, deklarując chęć odrodzenia już to Wielkiego Księstwa Litewskiego, już to całej Polski. Na Litwie orientacja rosyjska miała niemałe poparcie wśród konserwatywnej magnaterii i zamożnej szlachty (Michał Kazimierz Ogiński, Ksawery Drucki-Lubecki, Ludwik Plater). Jednakże w Księstwie liczono na przywrócenie niepodległości dzięki Napoleonowi. Propozycje cara (przejście Wojska Polskiego na stronę Rosji w zamian za odbudowę Królestwa Polskiego pod berłem Romanowów), przekazane przez Adama Czartoryskiego księciu Józefowi Poniatowskiemu, zostały odrzucone, choć ten ostatni nie był wcale pewny zwycięstwa Napoleona nad potężną Rosją.
Dla mieszkańców Księstwa wojna rozpoczęła się późną wiosną 1812 roku, kiedy różnojęzyczni żołnierze Wielkiej Armii zaczęli grabić i objadać polskie ziemie. Ale i tak entuzjazm dla Napoleona byl wielki, gdy 22 czerwca zapowiedział „drugą wojnę polską” a dwa dni później wkroczył zbrojnie na Litwę. Na jego polecenie zebrany w Warszawie sejm nadzwyczajny zawiązał 28 czerwca pod prezydencją sędziwego Adama Kazimierza Czartoryskiego Konfederację Generalną Królestwa Polskiego, która przyjęta dawny herb z Orłem i Pogonią. Z punktu widzenia prawa międzynarodowego nie miało to większego znaczenia. Wszystko zależało od wyniku wojny.
Napoleon po zajęciu Wilna nie dokonał przyłączenia Litwy do Polski, na co liczono w Warszawie, lecz 1 lipca utworzył tymczasowy rząd Wielkiego Księstwa Litewskiego, o zabarwieniu magnacko-konserwatywnym (Stanisław Sołtan, Aleksander Sapicha). Na Litwie nie objawił się taki entuzjazm (poza poparciem drobnej szlachty), jaki opisał Mickiewicz w „Panu Tadeuszu”. Napoleon liczył na 100 000 wojska litewskiego, tymczasem Litwa całkiem zawiodła, wystawiając niespełna 20 000 ludzi. Liczący na wolność chłopi zaczęli się burzyć i odmawiać odrabiania pańszczyzny. Wieś litewsko-białoruską spacyfikowała szlachecka żandarmeria.
W odróżnieniu od Litwy ogromnego wysiłku dokonało Księstwo. W kampanii 1812 roku zmobilizowano 100 000 żołnierzy (blisko 40 000 służyło w osobnym V korpusie pod wodzą księcia Józefa Poniatowskiego). Polacy bili się mężnie pod Smoleńskiem (16-19 sierpnia) i pod Borodino (7 września), pierwsi wkroczyli do Moskwy, podczas odwrotu bohatersko bronili przeprawy przez Berezynę (26-29 listopada). Nie powróciło nigdy do ojczyzny aż 70 000 polskich żołnierzy. Polacy nie mogli wpłynąć na losy wojny, która skończyła się straszliwą klęską Wielkiej Armii. Dla wielu był to okropny, paraliżujący szok. To pokolenie Polaków, które przeżyło przegraną 1812 roku, nigdy o niej nie mogło zapomnieć.
Zwycięska armia rosyjska w styczniu i lutym 1813 roku zajęła całe Księstwo Warszawskie. 14 marca Aleksander I powołał do życia pod swoją protekcją Radę Najwyższą Narodową Księstwa Warszawskiego. Książę Józef Poniatowski i resztka armii polskiej dochowali wierności Napoleonowi do końca, biorąc chlubny udział w kampanii jesiennej 1813 roku (19 października, podczas bitwy pod Lipskiem, książę Józef zginął w nurtach Elstery) i w kampanii francuskiej 1814 roku. Była to już tylko walka o honor Epopeja napoleońska dobiegła końca.