Po pokoju brzeskim stosunki polsko-pruskie określane były przez powiązania gospodarcze. Wielkie miasta – Gdańsk, Toruń, Elbląg – stanowiły dogodne warunki zbytu produktów przywożonych z Królestwa, między innymi uczestnicząc w wymianie z zachodem Europy. Szlachta pruska zazdrośnie patrzyła na przywileje Królestwa Polskiego, tym atrakcyjniejsze, im bardziej pogłębiały się antagonizmy między stanami pruskimi a krzyżacką administracją państwową. Wobec upadku życia intelektualnego w zakonie nie bez znaczenia był też rozwój polskiej kultury elitarnej i – w skali szlacheckiej – masowej. To, że zakon krzyżacki miał zapewniać wysoki poziom życia i karierę licznym przybyszom, najczęściej z Frankonii czy Szwabii, stanowiło dodatkowy czynnik napięcia. Było to wbrew interesom miejscowego rycerstwa, które w dodatku w okresie upadku popularności zakonu na Zachodzie nic lub prawie nic nie korzystało z faktu istnienia państwa. Podobnie jak w innych krajach Europy środkowej, niezadowolenie stanów z administracji przejawiło się zorganizowaniem przez szlachtę i miasta w 1440 roku tak zwanego Związku Pruskiego, nawiązującego do tradycji dawnego Związku jaszczurczego, powstałego jeszcze w 1397 roku i występującego przeciw’ Krzyżakom jako gwałcicielom praw i obyczajów.
Rządy Konrada von Ehrlichshausena (1441-1449) powstrzymały kryzys polityczny w państwie. Wielki mistrz potrafił wykorzystać sprzeczności między stanami, faworyzując szlachtę i wygrywając niechęć małych miast do wielkich. Jednak wraz z objęciem władzy przez jego bratanka, Ludwika, rywalizacja poszczególnych frakcji krzyżackich, wzrost podatków i nadużyć, łamanie obietnic udzielonych przez Konrada – odnowiły jedność związkowców. Tym razem Krzyżacy próbowali zastosować surowe represje. W 1453 roku uzyskali oni wyrok cesarza Fryderyka III, głoszący likwidację związku i nakładający kary na jego przywódców.
Pod przewodem Torunia, najbardziej związanego interesami z Polską, związkowcy zdecydowali się na podjęcie pertraktacji o przyłączenie ziem pruskich do Korony. Po rozmowach z królem związek wr lutym 1454 roku wypowiedział posłuszeństwo zakonowi krzyżackiemu i wystąpił zbrojnie, zajmując większość miast i zamków w Prusach. W marcu mieszkańcy Prus uzyskali akt inkorporacji do Korony, zawierający obietnice nadania szerokiego samorządu politycznego i przywilejów gospodarczych. Jednocześnie Polska wypowiedziała wojnę Krzyżakom.
Na wiosnę 1454 roku wydawać się mogło, że zostanie ona szybko rozstrzygnięta. Broniły się tylko nieliczne zamki, władza króla polskiego uznawana była niemal powszechnie. Jednak zakon rozpoczął energiczną akcję mającą na celu uzyskanie militarnej i finansowej pomocy swych prowincji w Europie Zachodniej. Celem ostatecznego zniszczenia Krzyżaków zostało zwołane pospolite ruszenie rycerstwa wielkopolskiego, które zanim przystąpiło do działań wojennych, w obozie pod Cerekwicą wymogło na Kazimierzu przywileje, uzależniające wydawanie nowych praw od zgody sejmików ziemskich. Jednocześnie król zobowiązał się do powoływania na urzędy dworskie i Małopolan, i Wielkopolan.
Pospolite ruszenie okazało się jednak bardziej sprawne na polu polityki niż w bitwach. Kiedy król wyruszył zdobywać Chojnice, doszło do walki (18 września 1454 roku) z odsieczą krzyżacką idącą z zachodu i dowodzoną między innymi przez jednego z najzdolniejszych wodzów zakonu w tej wojnie – Bernarda Szumborskiego. Mimo sukcesów polskich w pierwszej fazie starcia, uwidocznionych sforsowaniem przeprawy przez groblę i wzięciem do niewoli samego Bernarda, nie- karność szlachty i wyższa sprawność taktyczna Krzyżaków przesądziły o losach bitwy, zakończonej zupełną klęską wojsk polskich. Niemal równocześnie doszło do porażki wojsk związkowych, głównie mieszczańskiej milicji Gdańska, oblegających Malbork.
Te dwa wydarzenia odwróciły koleje wojny. Zakon podjął kontrakcję zbrojną i w następnym roku odzyskał większość utraconych terenów. Było to między innymi efektem niesprawności polskich sił zbrojnych. Od czasu zwycięstwa grunwaldzkiego upłynęło czterdzieści lat, w ciągu których w Europie zmienił się sposób wojowania. Rozwinęły się znacznie artyleria i krótka broń palna, pojawiły się formy taktyki opartej – między innymi wzorem husytów czeskich – na współdziałaniu różnych rodzajów broni (artylerii, piechoty, jazdy, taborów). Wiązało się to z rosnącą specjalizacją w walce. Podczas gdy rycerstwo coraz wyraźniej angażowało się w rolnictwo, jego umiejętności bitewne przestały być wystarczające dla potrzeb bardziej nowoczesnej wojny. Krzyżacy wcześniej mż strona polska zaczęli korzystać z oddziałów najemnych, składających się z zawodowych żołnierzy, karnych, dobrze znających swoje rzemiosło.
Okres między Grunwaldem a Chojnicami przyniósł duże zmiany, które potocznie można nazwać przekształceniem średniowiecznego rycerstwa w nowożytną szlachtę. Rola tej ostatniej, jako podmiotu działania politycznego, została raz jeszcze podkreślona. W listopadzie i grudniu 1454 roku zjechało się ponownie pospolite ruszenie z całego kraju do Nieszawy, gdzie po anulowaniu przywilejów cerekwickich doszło do wydania statutów dla wszystkich ziem koronnych. Nowe konstytucje miały być uzależnione od zgody sejmików prowincjonalnych, podobnie jak i zwoływanie pospolitego ruszenia. Ten ostatni przywilej należał dotychczas wyłącznie do kompetencji króla i jego rady. Nieco odmienne brzmienie uprawnień dla różnych ziem dodatkowo podkreślało znaczenie samorządów terytorialnych. Sejmiki, jako organ wspólny dla szeregowego rycerstwa i dygnitarzy, uzyskały status reprezentacji społeczności szlacheckiej, rozstrzygającej istotne problemy polityki wewnętrznej i zagranicznej. Stworzyły też zasadniczą przesłankę powstania ogólnopolskiej izby poselskiej, składającej się z wybranych na sejmikach przedstawicieli poszczególnych ziem.
Jednocześnie w ramach samorządowej organizacji terytorialnej zaczęto dysponować własnym skarbem ziemskim. System ten nie przyjął się od razu. W ciągu następnych lat dochodziło do licznych spięć i zadrażnień, związanych między innymi z walką starego i młodego możnowładztwa, próbami politycznej emancypacji niższej szlachty. Jednak do końca wojny system sejmików stał się powszechną praktyką polityczną, wpływając na spadek znaczenia rodów heraldycznych, wzrost więzi terytorialnej i na kształtowanie się jednolitego stanu szlacheckiego.
Od klęski pod Chojnicami losy wojny z Krzyżakami toczyły się ze zmiennym szczęściem. Zakon, wspomagany przez swe konwenty europejskie, odnosił sukcesy na obszarach słabiej rozwiniętych (Sambia) i luźniej związanych z Polską. Wyprawy polskiego pospolitego ruszenia pod Łasin nie przynosiły większych efektów, obie strony cierpiały na brak pieniędzy. Głównymi dysponentami gotówki po stronie polskiej były wielkie miasta – Gdańsk, Toruń, Elbląg, zdecydowanie opowiadające się za królem Kazimierzem. W 1457 roku, po zaciągnięciu pożyczek u kupców tych miast, król wydał wielkie przywileje, gwarantujące im różnorakie korzyści: bicie własnej monety, wolność handlu, suwerenność podejmowania istotnych decyzji w sprawach żeglugi bałtyckiej, posiadanie rozległych dóbr ziemskich. Pożyczki umożliwiły królowi wykupienie Malborka z rąk nie opłacanych krzyżackich zaciężnych. Samo miasto po długim oblężeniu zostało zdobyte w 1460 roku.
Mimo tych sukcesów, mimo że po raz pierwszy Gdańsk zorganizował morską flotę wojenną, działającą w imieniu króla Polski (gdańska flota kaperska) – aż do 1461 roku szala zwycięstwa zdawała się przechylać na stronę Krzyżaków, mających też silniejsze poparcie w skali międzynarodowej. Dopiero następny rok przyniósł istotny przełom w wojnie. Stworzona została stała armia zaciężna, na czele której stanął wybitny dowódca, podkomorzy sandomierski Piotr Dunin. Udało mu się, mimo słabszych sił, pokonać we wrześniu 1462 roku armię krzyżacką pod Swiecinem (niedaleko Jeziora Żarnowieckiego). W roku następnym flota wielkiego mistrza, płynąca na odsiecz obleganego przez Polaków Gniewu, została zniszczona za Zalewie Wiślanym przez statki Gdańska i Elbląga (dwadzieścia pięć statków związkowych wobec czterdziestu czterech krzyżackich). Wojskom polskim udało się zdobyć główne twierdze nieprzyjaciela na Pomorzu, a Bernard Szumborski, nie opłacany przez zakon, oddał się do dyspozycji króla. Podobnie uczynił biskup Warmii. Obie strony były jednak tak wyczerpane, że po zdobyciu przez Polaków Chojnic w 1466 roku zgodziły się na zawarcie pokoju przy mediacji papieskiej.
W październiku doszło w Toruniu do podpisania układu, stanowiącego niewątpliwy kompromis w stosunku do oczekiwań sprzed trzynastu lat. Do Polski powracały Pomorze Gdańskie, ziemie michałowska i chełmińska. Wcielone zostały także Żuławy z Malborkiem, Elbląg oraz warmińskie księstwo biskupie. Wszystkie te obszary, tworzące trzy nowe województwa (pomorskie, malborskie i chełmińskie), i księstwo Warmii cieszyć się miały, jako tak zwane Prusy Królewskie, znaczną autonomią, z własnym sejmikiem i własną hierarchią urzędniczą, nieco się różniącą od działającej w innych ziemiach królestwa. Uzyskały też gwarancje miejscowego pochodzenia urzędników państwowych oraz potwierdzenie dotychczasowych przywilejów stanowych i specjalnych uprawnień terytorialnych i politycznych Gdańska, Torunia i Elbląga. Lębork i Bytów, terytoria należące do Korony, otrzymał „do wiernych rąk” jako dziedziczne lenno książę słupski Eryk II. Jeszcze w 1455 roku Krzyżacy sprzedali Brandenburgii Nową Marchię. Reszta państwa zakonnego, tak zwane Prusy Krzyżackie, stała się lennem Polski. Wielki mistrz wszedł do rady królewskiej, postanowiono, że do zakonu mogą wstępować Polacy.
Pokój toruński na trzysta lat ustalił północne granice państwa, był tez bardzo istotnym czynnikiem, kształtującym nowożytną Polskę. Dawał jej dostęp do morza, wciągał w krąg wielkiej polityki bałtyckiej, umożliwiał udział w handlu europejskim, a co za tym idzie – przyspieszał gospodarcze przemiany na rozległych obszarach Korony. Prusy Królewskie charakteryzowały się znacznie bardziej zaawansowaną strukturą stanową. Miały silne – nawet w skali Europy – mieszczaństwo, odgrywające istotną rolę w polityce ogólnopaństwowej. Inkorporacja Prus do Korony stworzyła też ostateczny kształt państwa wielonarodowego. Ludność ukraińska i niemiecka – obok mniej licznych grup: wołoskiej, litewskiej, żydowskiej, ormiańskiej, włoskiej – stanowiła stały element mapy etnicznej kraju. Częściowo polonizowane narody wnosiły nie tylko swój język, ale i obyczaj do naszej kultury, otwartej w tym czasie na różnorakie wpływy, idące ze Wschodu, z Zachodu i Południa.