Zarówno Edessa, jak i jej następca, Nisibis, znajdowali się w północnej Mezopotamii, na obszarze znanym z militarnego i religijnego znaczenia. Edessa została założona w 303 r. p.n.e. Legendy mówią o jej królu Abgarze, który został tak zachwycony życiem Jezusa, że wysłał mu list. Jezus odpowiedział, wysyłając słynnego apostoła Addaia (Tadeusza), aby nawrócił Edessę i resztę Mezopotamii na chrześcijaństwo. Inne starożytne tradycje wskazują, że Edessa znajdowała się w centrum rozwoju wczesnego kościoła: tu pochowane jest ciało Tomasza Apostoła; Syryjski przekład Biblii (Peszitta), synteza Ewangelii (Diatesaron Tacjana), Dzieje Tomasza, Ody Salomona, Ewangelia Prawdy, Dzieje Tomasza i Psalmy Tomasza – wszystko to zostało napisane w Edessie. Oprócz wpływów judaistycznych, mitrycznych, greckich i syryjskich, o popularność rywalizowały prądy gnostycyzmu i monastyzmu.
Z biegiem czasu Edessa uległa imperialnym naciskom i przyjęła prawosławie. W IV wieku n.e. edesskie chrześcijaństwo skłaniało się ku gorliwemu monastycyzmowi. Wraz z tym ruchem pojawiają się intelektualni bardowie literatury syryjskiej: Efrem Syryjczyk (IV wiek), Jakub z Saruga (V wiek) i Filoksenos z Mabbug. Od 363 do 489 Edessa była głównym ośrodkiem intelektualnym dla syryjskich chrześcijan.
Następcy Aleksandra Wielkiego założyli Nisibis. Ze względu na swoje strategiczne położenie miasto często przechodziło z rąk do rąk, ponieważ armie i król wiecznie pożądali kontroli nad jego zasobami. W pierwszych pięciu stuleciach pierwszego tysiąclecia n.e. rzymscy cezarowie i perscy władcy rzucali jego ludność na liczne oblężenia i bitwy. We współczesnym mieście można zobaczyć starożytny dwunawowy kościół, w którym pochowany jest święty nauczyciel Efrema, Jakub z Nisibis. Sama akademia Jacoba znajduje się na ziemi niczyjej między współczesną Turcją i Syrią, na południe od nowoczesnego miasta Nisibis. Kiedy Persowie otoczyli miasto w 363 roku, syryjscy chrześcijanie zostali wygnani i przesiedleni do Edessy.
Niecałe 120 lat później niezadowoleni chrześcijanie syryjscy uciekli przed bizantyńskimi prześladowaniami (wszczętymi przez Kościół Grecki) w Edessie, aby znaleźć schronienie w Nisibis pod ochroną Persów. Władze greckie oficjalnie zamknęły szkołę teologiczną w Edessie, a oś sprzeciwu, prowadzona przez zwolenników Nestoriusza, przesunęła się z powrotem do Nisibis. Więzy z bizantyjskim światem chrześcijańskim załamały się. Nisibis przyćmił Edessę jako centrum Kościoła Syryjskiego. Szkoła Nisibis zdominowała chrześcijaństwo syryjskie w Persji przez następne dwa stulecia. Jeden z uchodźców Edessy, Narsai, prowadził szkołę przez 40 lat, a taka stabilność pozwoliła jego następcy zgromadzić ponad 1000 uczniów. Ci absolwenci stali się następnie przywódcami Kościoła asyryjskiego i innych kościołów spoza kręgu bizantyjskich chrześcijan. Ostatecznie Ktezyfon w VIII wieku wyparł Nisibis jako syryjskie centrum